A honfoglaló magyarok viszonylag hamar eljutottak Szentendre vidékére. A Duna mellett végig megfelelő legelőt találtak az állataiknak. A folyó ezen kívül természetes védelmet is biztosított számukra. Nem csoda tehát, hogy ezt a letelepedésre kitűnő helyet az egyik fejedelem - Kurszán - nemzetsége kapta. Kurszán maga a 904-ben bekövetkezett haláláig Aquincumban lakott, de utódai, a Kartal nemzetség tagjai a Szentendrei-szigetet és a környező birtokokat szállták meg. A Kurszán halálával megszűnő kettős fejedelemség után a terület az immár egyeduralkodó Ârpád fennhatósága alá került, aki Visegrádot is uralma alatt tartotta.  
Szent István (1000-1038) a vármegyék szervezésekor Visegrád megyéhez sorolta többek között a Budától északra, a Duna jobb partján lévő területeket, így Szentendrét és környékét is. Az egész Duna-kanyarbeli vidék fontossága felértékelődött azzal, hogy Szent István a székhelyét a közeli Esztergomba vitte, amely egyúttal érseki székhely is volt. A nagy állam- és egyházszervező királyunk uralkodása első éveiben elkezdődött az egyházmegyék szervezése. Egy megyéhez több főesperesség tartozott. A veszprémi püspökség az alapítását követően (XI. század eleje) egy Visegrád megyei, a Duna jobb partján fekvő falut kapott Szent Istvántól adományként. Minden valószínűség szerint az alapítólevélben név szerint meg nem nevezett falu a mai Szentendrével azonosítható.
Szentendre első név szerinti említése, Sanctus Andreas alakban, egy 1146-os oklevélben fordul elő. Ebben az oklevélben említés történik a veszprémi püspöknek egy Szentendrén, a Duna mellett fekvő udvarházáról, ahol a püspökök hosszabb időt töltöttek. Adataink szerint még királyi oklevélkiadásra is sor került itt. Szentendre középkori jelentőségét mutatja, hogy a XIII. század elején (1226) főesperesi központ lett. A veszprémi püspökség ekkor négy főesperesi kerületre oszlott, ezek alá tartoztak a falusi plébániák. A szentendrei lett -Visegrád helyett- a pilisi kerület székhelye, az addigi főesperesi központ, és vezetője a királynő alkancellárja volt.
Egyéb oklevelek és írásos emlékek is tanúsítják az itteni település fejlettségét. A helyi lakosság hamar áttért a földművelésre, nem kis mértékben a már régebben ide jött bencések, illetve a XII. században ide érkezett ciszterciták hatására. Fennmaradt II. Béla egy oklevele 1138-ból, amelyben szőlőadományozásról van szó a Kő-hegyen. Egy XIV. századi okiratban pedig az esztergomi János-lovagok egy Bükkös-patak menti malmának a zálogba adásáról van szó. Feljegyzések szerint a szentendrei bodnárok, ácsok már ekkor készítettek hajókat, szekereket.  
A tatárjárás idején Szentendre a többi pilisi településhez hasonlóan elpusztult. A felégetett várost azonban a pilisi és visegrádi erdőkbe menekülő lakosság rövid idő alatt újjáépítette. Kedvezőleg hatottak a városra a tatárjárást követő nagyszabású királyi intézkedések, amelyek keretében IV. Béla Esztergom helyett Budát tette meg az ország fővárosává. A király felesége (Lascaris Mária) ekkor építtette meg a visegrádi fellegvárat, miáltal megnőtt a Szentendrén átmenő, Budát Visegráddal összekötő főút forgalma.
A tatár pusztítás után újjáépített templomot 1294-ben, egy kártétel megtorlásaként, az esztergomi János-lovagok lerombolták, a hozzátartozó birtokokat pedig elfoglalták. Az üggyel még a pápa is foglalkozott, és VIII. Bonifác a lovagokat, továbbá az ügyben érintett Jakab zirci apátot exkommunikációval sújtotta. A lerombolt templomot, amit Keresztelő Szent János tiszteletére szenteltek, az 1330-as évekre állították helyre. 1318 nevezetes dátum Szentendre történetében. Ekkor csatolta az uralkodó a falut összes jövedékével és néhány környékbeli településsel együtt a visegrádi várhoz, cserébe pedig néhány Zala megyei birtokot adott István veszprémi püspöknek. A szóban forgó jövedékekhez tartozott az itt készített szekerek és hajók után fizetendő adó éppúgy, mint a faluhoz tartozó szigeti kaszálók és a váci révig (Wachrevy) húzódó 2 ekényi szántóföld. A környékbeli erdők elegendő fát biztosíthattak a szentendreieknek a hajók és szekerek készítéséhez. A szántóföld viszont oly kevés volt, hogy a falu választott bírái, Eyhor Ulrik és Jakab, 1295 márciusában egy finom ezüst márkáért és némi ajándékért a szentendrei lakosok részére bérbe vették a Békásmegyerig terjedő szántókat.
Ezzel a cserével Visegrádot erősítette a király, amelyet ekkor tett meg Buda helyett királyi székhelynek. A szentendreiek számára ez nagyon előnyös volt, mert önmagában az a tény, hogy egy település a XIV. században királyi birtokká vált, nagy fejlődési lehetőséget biztosított az érintetteknek. A királyi területeken fekvő falvak ekkor a szabadabb földhasználattal, szabadabb kereskedelem engedélyével gyorsabb gazdasági fejlődésnek indulhattak kevésbé szerencsés társaiknál. Ezen kívül a szentendreiek vámmentességet is kaptak a királytól a Buda és Esztergom közötti útvonalon. Sajnos ez a helyzet csak két évig állt fenn, mert a Nyulak-szigetén lévő apácák kiesett anyagi hasznuk miatt panaszt tettek a királynál, aki ezt az adományt visszavonta.
A XIV. században, az Anjouk korában egyesítették Pest és Pilis vármegyéket. Ekkorra Szentendre elnyerte a középkori képét. A XI. századra elnéptelenedett egykori római tábor helyett egy új központ alakult ki a templomdomb körül. A településen keresztül vezető országút képezte a tengelyt, ami mellé minden szabály nélkül épültek a lakosok házai. A főút egy pontján, egy kiszélesedett területen volt a piac, a centrum, ami fölé tornyosult a templom. Ez a középkorban kialakult szerkezet jellemezte a várost a következő évszázadokban is.
A XIV. század végén egy távoli háború kimenetele jelentős hatással volt Szentendre későbbi életére. 1389. június 15-én a rigómezei csatában a Balkánra betörő törökök Murád szultán vezetésével megsemmisítő vereséget mértek Lázár szerb cár csapataira. A csatában a szultán is elesett, mire a törökök a szerb vezért lefejezték, országát pedig a török birodalomba olvasztották. Lázár holttestét a törökök kiadták a szerbeknek, akik azt előbb Pristinába temették el, majd 1391-ben a Szerém megyében lévő Ravanicába vitték. A csatát követő években a török uralmat nem vállaló szerbek nagy tömegekben kezdtek észak felé húzódni. Nemcsak az egyszerű emberek, de főuraik, főpapjaik egy része is menekült a törökök elöl.
Számos újabb kori feldolgozás szerint a szerb menekültek többsége Magyarországra jött, ahol befogadták őket, és Zsigmond királytól kiváltságlevélben adómentességet kaptak. Már az első időszakban több szerb család eljutott Szentendrére, akiket a XV. században újabb beköltözők követtek. A menekülők második hullámát a galambóci és branicsevói várak 1428-as török kézre kerülése indította el. A XV. századi betelepülők egy része a Csepel-szigetet (Rác-Keve), másik részük Szentendrét választotta. Ekkor terjedt el a rác elnevezés, amely Szerbia latin nevéből (Rascia) ered.
A mohácsi vészt (1526) követő évtizedekben Szentendrét egy ideig még elkerülte a pusztulás. Buda 1541-es török kézre kerülése után azonban folyamatosan romlott a helyzet. A vidék egyre inkább elnéptelenedett, bár a várost még 1567-ben oppidumnak, mezővárosnak nevezték. 1559-ben Szentendre már csak 38 házzal volt feltüntetve Musztafa budai defterdár adóbevételi jegyzékében, harminc évvel később Pilis megye adólajstromában pedig már csak 6-ról írtak.
Az elnéptelenedés több okra vezethető vissza. Nemcsak a háborús események apasztották a lakosságot, még a békeévekben is számos teher nehezedett a falvakra. A kettős adózás végig jellemző volt azokra a hódoltsági területekre, amelyek a háború forgatagában többször cseréltek gazdát. Szentendrén is szedtek adót a török mellett a régi magyar földbirtokosok. A XVI. század elejére a környék annyira elpusztult a katonaság állandó kegyetlenkedése miatt, hogy a Buda és Esztergom közötti területen, a Duna jobb parti részén nem maradt egyetlen lakott település sem.  
Szentendrének már 1595-ben nem volt polgári lakója, miután Visegrád visszafoglalásakor a komáromi várkapitányság birtoka lett. 1605-ben a török visszafoglalta Esztergomot és Visegrádot, miáltal Szentendre újra elveszett. Változást csak a törökök végleges kiűzése hozott, ezt követően a város történetében jelentős fejlődés következett be. Több ezer szerb telepes érkezett a teljesen elpusztult, kihalt városba, és a következő évszázadban Szentendre - lakói áldozatos munkája következtében - virágkorát élte.